2021/08/13文献导读:用于减轻乙酰氨基酚肝毒性的cullin蛋白类泛素化修饰小分子抑制剂
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标题

Selective inhibition of cullin 3 neddylation through covalent targeting DCN1 protects mice from acetaminophen-induced liver toxicity

URL:Selective inhibition of cullin 3 neddylation through covalent targeting DCN1 protects mice from acetaminophen-induced liver toxicity | Nature Communications

主要内容

本文发表于Nature Communications,作者为University of Michigan的Shaomeng Wang大佬。作者开发了两种靶向DCN1蛋白的小分子抑制剂,通过与DCN1蛋白的共价作用来抑制cullin 3蛋白的类泛素化修饰,从而达到减轻acetaminophen对小鼠的肝毒性的目的。作者将这两种小分子抑制剂命名为DI-1548和DI-1859。

亮点

虽然是大佬的作品,但并没有发现特别大的亮点。

Special for Medicinal Chemistry

药物设计

  • 采用structure-based design of highly potent covalent DCN1 inhibitors,基于已有的共价抑制剂DI-591进行设计。
  • 利用质谱对抑制剂与重组人DCN1蛋白的反应性进行表征,检测到部分结构相当缓慢的反应动力学性质。
  • 通过不断更改修饰结构并用质谱检测反应动力学来寻找合适的结构。

推测机理

  • 亲核取代&Michael加成

药效学分析

略。

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Source: github.com/k4yt3x/flowerhd
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