2021/08/12文献导读:用于治疗唐氏综合征的NKCC1小分子抑制剂
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标题

Design, Synthesis, In Vitro and In Vivo Characterization of Selective NKCC1 Inhibitors for the Treatment of Core Symptoms in Down Syndrome

URL:https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.1c00603

主要内容

这是Journal of Medicinal Chemistry 的一篇封面文章,主要做了一种NKCC1抑制剂ARN23746的设计合成以及表征。主要应用于神经系统的疾病,尤其是Down Syndrome唐氏综合征中。

亮点

  • 合成的抑制剂具有选择性,仅作用于NKCC1。
  • 合成的抑制剂具有较小的副作用,不会作用于肾脏中的NKCC2。即相对于已存在的Bumetanide布美他尼而言更为安全。

Special for Medicinal Chemistry 药物化学

药物设计

  • 采用Ligand-Based Library Screening基于布美他尼的结构进行筛选,选择布美他尼的药效团与其他NKCC1抑制剂进行组合。
  • 一类含硝基的结构被排除,因为难以通过结构修饰获得抑制率的增益,同时硝基会给人体带来较高毒性。
  • 第二类,也即选中的一类,将硝基替换为羧基,从而降低毒性、提升对NKCC1的活性、增强溶解性。
  • 确定其余结构后可以对烷基链作进一步修饰。测试的是甲氧基(非极性)和三氟甲基(亲水)分别作烷基链末端的取代基,同时变化碳链长度。获得抑制活性测试结果后作者猜测甲氧基破坏了烷基链与转运体之间的相互作用,导致活性严重下降。最终确定三氟辛基取代的结构。

有机合成

  • 合成并不复杂,主要是不断利用芳香亲电、亲核取代反应,收率也相对较高。
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Source: github.com/k4yt3x/flowerhd
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